通用名：司美替尼片
　　英文商品名：Sorafenib
　　1.簡(jiǎn)介
　　隨著對(duì)非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究的不斷深入，各種NSCLC新的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，其中包括了ALK、RET、KRAS、MET、HER2等。針對(duì)RAS靶點(diǎn)（包括KRAS）及其通路的非小細(xì)胞肺癌藥物治療也有不錯(cuò)進(jìn)展。
　　2.針對(duì)靶點(diǎn)介紹
　　針對(duì)RAS/RAF通路的靶向藥物之一安卓健為RAS（包括KRAS、HRAS、NRAS）基因強(qiáng)效抑制劑，對(duì)于RAS基因突變或RAS基因高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者治療效果明顯。安卓健在作用機(jī)制上，為活化MEK1/ERK1/2路徑的激酶，促進(jìn)癌細(xì)胞的自噬作用機(jī)制。但是其實(shí)，安卓健的作用通道不僅包括RAS-RAF-MEK-ERK，還包括了KRAS-PI3K-Akt-AMPK-mTOR路徑，主要為抑制PI3K表現(xiàn)量、抑制Akt磷酸化程度、活化AMPK、降低mTORC1活性，從而開(kāi)啟癌細(xì)胞的自噬作用機(jī)制。同時(shí)，安卓?、衿谂R床試驗(yàn)顯示，在連續(xù)4周的研究期間，在劑量爬坡組(50、100、200、300mg/day)和標(biāo)準(zhǔn)劑量(450和600mg/day)所有患者均未顯示劑量限制毒性(DLT)，表明了安卓健良好的安全性和耐受性，同時(shí)80%的改善率表明安卓健對(duì)晚期肺腺癌具有良好的抑制作用。
　　另一種針對(duì)RAS/RAF通路的靶向藥物AZD6244（司美替尼）RAS-RAF-MEK-ERK通路中小分子MEK1/2抑制劑，通過(guò)對(duì)在該信號(hào)傳遞過(guò)程中起重要作用的MEK1/2酶活性的抑制，達(dá)到調(diào)控細(xì)胞分化和存活的作用。AZD6244Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，其給藥劑量在100mg時(shí)對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳遞蛋白pERK產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞分化減少，證實(shí)了其對(duì)腫瘤的抑制作用。
　　雖同為RAS-RAF-MEK-ERK通路上激酶的抑制劑，但安卓健與AZD6244（司美替尼）作用靶點(diǎn)不同。RAS基因?yàn)樵撏分杏嵪鬟f上游因子，MEK1/2基因?yàn)镽AS基因下游調(diào)控因子。
　　3.藥物反應(yīng)
　　在對(duì)藥物可能產(chǎn)生的反應(yīng)上，RAS激酶抑制劑安卓健常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉；MEK1/2激酶抑制劑AZD6244（司美替尼）常見(jiàn)的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮炎、腹瀉、惡心、嘔吐。分別基于兩種藥物研究的臨床前數(shù)據(jù)及部分臨床觀察均提示，對(duì)安卓健及AZD6244（司美替尼）的更進(jìn)一步研究均將圍繞RAS基因突變或高表達(dá)的肺癌展開(kāi)。
　　4.臨床實(shí)驗(yàn)
　　一種小分子MEK抑制劑（分裂原活化抑制劑）司美替尼，被證明可控制低分級(jí)漿液性卵巢或腹膜癌。在以前的研究中表明司美替尼還有治療轉(zhuǎn)移性膽道癌的作用。
　　MEK抑制劑（絲裂原活化抑制劑）在臨床上的應(yīng)用逐漸被應(yīng)用，可以應(yīng)用于治療慢性疼痛上，抑制癌細(xì)胞增殖，治療非小細(xì)胞肺癌，MEK抑制劑聯(lián)用尼羅替尼克服慢性髓性白血?。–ML）耐藥。近期的治療轉(zhuǎn)移性膽道癌及控制低分級(jí)漿液性卵巢或腹膜癌。因此，MEK抑制劑司美替尼將成為治療癌癥的一種新藥。
　　5.聯(lián)合治療
　　目前針對(duì)KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者還不存在靶向治療。司美替尼是MEK1/MEK2抑制劑，下調(diào)KRAS、臨床前證據(jù)表明在KRAS突變的癌癥患者中聯(lián)合多烯紫杉醇能產(chǎn)生增效作用。PasiAJne等進(jìn)行的研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估司美替尼聯(lián)合多烯紫杉醇對(duì)既往接受過(guò)治療的晚期KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者的作用。本研究的結(jié)果發(fā)表在LancetOncol 11月的在線期刊上。
　　6.副作用分析
　　在2009年4月20日至2010年6月30日期間，共有44名患者被納入司美替尼組，有43名患者被納入安慰劑組。在這些患者中，司美替尼組中的一名患者和安慰劑組中的3名患者被排除在有效性分析之外，因?yàn)槲茨艽_診他們的腫瘤為KRAS突變陽(yáng)性。在司美替尼組中其中位總體生存期為9.4月而安慰劑組則為5.2月，兩者差距無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在司美替尼組中無(wú)進(jìn)展生存期為5.3月而安慰劑組為2.1月，兩者差距存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。司美替尼組中有16名患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)，而安慰劑組無(wú)一人出現(xiàn)，兩組差距存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3級(jí)或以上的不良反應(yīng)事件在司美替尼組中為36人而在安慰劑組中28人。常見(jiàn)的3-4級(jí)不良反應(yīng)為是中性粒細(xì)胞減少（司美替尼組/安慰劑組：67%/55%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（司美替尼組/安慰劑組：18%/0%）、呼吸異常（司美替尼組/安慰劑組：2%/12%）和虛弱（司美替尼組/安慰劑組：9%/0%）。
　　7.證明有效
　　與安慰劑組相比，司美替尼聯(lián)合多烯紫杉醇對(duì)晚期KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者治療有效，但同時(shí)也存在著較多不良反應(yīng)事件。本研究的發(fā)現(xiàn)敦促我們?cè)贙RAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。
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